日前，同宜醫(yī)藥首款雙配體小型藥物偶聯(lián)體CBP-1008（Rico-V，瑞可福泰）獲NMPA同意開(kāi)展鉑耐藥卵巢癌（PROC注冊(cè)）Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

據(jù)悉，該藥是一款全化學(xué)合成的小型雙配體偶聯(lián)藥物（Bi-XDC），分子量約為傳統(tǒng)ADC藥物的1/50，在CMC和用藥費(fèi)方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。此次Rico-V獲批注冊(cè)Ⅲ期臨床，有望成為全球首款Bi-XDC藥物，為卵巢癌患者帶來(lái)全新治療方案。

新型療法破局“婦癌之王”

卵巢癌位列婦科惡性腫瘤病死率之首，堪稱(chēng)“婦癌之王”。因?yàn)樵缙跊](méi)有明顯的特異性癥狀，發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已經(jīng)是晚期，所以也被稱(chēng)為“沉默殺手”。

據(jù)2024年國(guó)家癌癥中心統(tǒng)計(jì)，我國(guó)卵巢癌年新發(fā)病例約6.11萬(wàn)人，年死亡3.26萬(wàn)人，約70%的患者初診時(shí)已是晚期。其當(dāng)前主要治療手段為手術(shù)聯(lián)合含鉑化療±靶向藥物維持治療，但多數(shù)患者會(huì)復(fù)發(fā)并進(jìn)展為鉑耐藥。鉑耐藥卵巢癌（PROC）患者預(yù)后差，治療選擇極其有限。

近期雖有一些創(chuàng)新藥物獲批，如艾伯維的FRαADC藥物ELAHERE?（索米妥昔單抗注射液），但PROC患者的治療需求遠(yuǎn)未滿(mǎn)足。

CBP-1008為這一困境帶來(lái)曙光。該藥是基于同宜醫(yī)藥獨(dú)家Bi-XDC技術(shù)平臺(tái)開(kāi)發(fā)的全球首款雙配體偶聯(lián)藥物，可以同時(shí)靶向腫瘤細(xì)胞膜上表達(dá)的FRα和TRPV6受體。

根據(jù)此前同宜醫(yī)藥公布的臨床數(shù)據(jù)，在既往接受過(guò)1-3線治療的鉑耐藥OC（PROC）患者中，CBP-1008療效顯著，OS優(yōu)于化療和ADC藥物：mOS達(dá)19.4個(gè)月（N=163），優(yōu)于單藥化療（≤3線PROC）的歷史數(shù)據(jù)10.9-13.9個(gè)月和索米妥昔單抗的15.6-16.5個(gè)月。而且對(duì)低葉酸受體表達(dá)患者依然有效，不受葉酸表達(dá)水平限制。

在安全性方面，大多數(shù)不良事件（AE）為輕度至中度。而且與其他使用單甲基澳瑞他汀E(MMAE)作為載藥的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）相比，Rico-V無(wú)明顯常見(jiàn)的眼毒性和周?chē)窠?jīng)毒性。

在生產(chǎn)成本和供藥方面，Rico-V是全化學(xué)合成的小型雙靶點(diǎn)偶聯(lián)藥物，分子量約為傳統(tǒng)ADC藥物的1/50，在CMC方面具有合成/制備簡(jiǎn)單，化合物結(jié)構(gòu)確定，生產(chǎn)工藝和質(zhì)量指標(biāo)容易控制等優(yōu)勢(shì)，因而生產(chǎn)成本和用藥費(fèi)用遠(yuǎn)低于ADC藥物。

此次CBP-1008獲NMPA批準(zhǔn)開(kāi)展鉑耐藥卵巢癌（PROC注冊(cè)）Ⅲ期臨床試驗(yàn)，意味著向臨床應(yīng)用邁出重要一步，有望為鉑耐藥卵巢癌患者提供新的治療方法。

Bi-XDC：下一代偶聯(lián)新星

傳統(tǒng)的靶向化療藥物在腫瘤臨床治療中，存在靶向性低、副作用大、易產(chǎn)生耐藥性及復(fù)發(fā)率高等缺點(diǎn)。ADC（抗體藥物偶聯(lián)物）通過(guò)將傳統(tǒng)的化療藥物與重組單克隆抗體分子通過(guò)連接子結(jié)合，賦予這些化療藥物主動(dòng)靶向的功能，實(shí)現(xiàn)癌癥的精準(zhǔn)治療。

但是ADC藥物往往是分子量很大的生物藥，存在著生產(chǎn)工藝復(fù)雜、用藥成本高、臨床安全性不夠好等困境。

同宜醫(yī)藥開(kāi)發(fā)了一種新型技術(shù)——雙配體偶聯(lián)藥物（Bi-XDC），開(kāi)辟了藥物開(kāi)發(fā)的新路徑。

Bi-XDC藥物分子由四個(gè)部分組成：配體A靶向受體1，配體B靶向受體2，具有治療效果的有效載荷和連接子。Bi-XDC通過(guò)兩個(gè)相互協(xié)同的配體與靶向腫瘤細(xì)胞的表面受體的相互作用，將偶聯(lián)的有效載荷精確遞送到特定細(xì)胞。

圖片來(lái)源：同宜醫(yī)藥官網(wǎng)

相較于傳統(tǒng)ADC，Bi-XDC藥物具有靶點(diǎn)更豐富、毒性小、成本低（可全化學(xué)合成）等諸多優(yōu)點(diǎn)。一方面，Bi-XDC通過(guò)雙配體的配對(duì)，以有效提高對(duì)靶點(diǎn)的特異性和親和力，把不易成藥的兩個(gè)單靶點(diǎn)，變成一對(duì)可成藥的雙靶點(diǎn)，從而可以靶向更多的還未成藥的靶點(diǎn)。另一方面，Bi-XDC維持相對(duì)較小的分子量，約為ADC藥物的1/50，能夠更快地進(jìn)入細(xì)胞，更快地從非病灶組織中清除，從而顯著提高了藥效和安全性。

目前，同宜醫(yī)藥已有3款Bi-XDC產(chǎn)品進(jìn)入臨床階段，分別為CBP-1008、CBP-1018和CBP-1019，覆蓋卵巢癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌等高需求領(lǐng)域。

小分子物質(zhì)（如葉酸，生物素，乳酸，甘草次酸等）具有易獲取、價(jià)格不貴、毒性低、無(wú)免疫應(yīng)激反應(yīng)且易表征和改性的特點(diǎn)，常被用作抗癌藥物的靶向基團(tuán)并廣泛應(yīng)用于主動(dòng)靶向治療。

其中葉酸（FA）是葉酸受體的高親和力配體，能夠與其他配體簡(jiǎn)單偶聯(lián)，因而被視作優(yōu)異的靶向劑。葉酸受體在腦、乳腺、宮頸、結(jié)腸、上皮、腎、肺等多種腫瘤細(xì)胞及90%以上的卵巢癌細(xì)胞中高表達(dá)，具有無(wú)毒，穩(wěn)定，易于結(jié)合和表征等特點(diǎn)，但在正常組織中幾乎不表達(dá)，成為卵巢癌等腫瘤藥物開(kāi)發(fā)的熱門(mén)靶點(diǎn)。

同宜醫(yī)藥已進(jìn)入臨床階段的3款產(chǎn)品均為小分子FRα雙配體偶聯(lián)藥物。

CBP-1008靶向葉酸受體α（FRα）和瞬時(shí)性受體電位通道香草酸受體6（TRPV6），毒素為MMAE，是同宜醫(yī)藥首個(gè)Bi-XDC技術(shù)產(chǎn)品。目前，該藥已獲NMPA同意開(kāi)展鉑耐藥卵巢癌（PROC注冊(cè)）Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

CBP-1018靶向FRα和PSMA，毒素為MMAE。目前該藥已在mCRPC患者中觀察到初步療效，意味著B(niǎo)i-XDC平臺(tái)再次得到驗(yàn)證。

根據(jù)同宜醫(yī)藥在2024年ASCO上公布的數(shù)據(jù)，CBP-1018單藥在0.14mg/kg及以上劑量組中，52%的患者在接受CBP-1018單藥治療后出現(xiàn)PSA水平下降，其中9例患者有可測(cè)量病灶，客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分別高達(dá)33.3%（3/9）和100%（9/9）。在所有可評(píng)估的mCRPC患者中，中位影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存期（rPFS）為9.2個(gè)月。且CBP-1018具有良好的耐受性，未達(dá)到MTD。目前，CBP-1018和新型內(nèi)分泌治療藥物（恩扎盧胺）聯(lián)合用藥的I/Ⅱ期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已獲得FDA批準(zhǔn)。

CBP-1019為下一代FRα和TRPV6雙配體偶聯(lián)藥物，載藥為拓?fù)涿窱抑制劑（TOPOIi）類(lèi)的喜樹(shù)堿類(lèi)衍生物DX-8951。該藥已獲得美國(guó)FDA授予的三種適應(yīng)癥的孤兒藥資格認(rèn)定，包括胰腺癌，食管癌和小細(xì)胞肺癌，以及用于治療既往接受過(guò)至少一線系統(tǒng)性含鉑化療的復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌（EC）的快速通道認(rèn)定。

其I/Ⅱ期臨床初步數(shù)據(jù)顯示，在10名晚期/轉(zhuǎn)移性EC患者中，接受3.0 mg/kg或4.0 mg/kg劑量的CBP-1019治療，患者無(wú)論FRα/TRPV6表達(dá)狀態(tài)，CBP-1019均展現(xiàn)出優(yōu)異的療效。在3.0 mg/kg劑量水平（潛在推薦Ⅱ期劑量，RP2D）下，9名晚期/轉(zhuǎn)移性EC患者中有7名有給藥后至少一次腫瘤評(píng)估，客觀緩解率（ORR）達(dá)42.9%，疾病控制率（DCR）為100%。而且CBP-1019表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性，未觀察到間質(zhì)性肺病（ILD）、口腔炎、眼毒性等以TOPOIi為載藥的ADC相關(guān)的典型不良事件。

值得注意的是，Bi-XDC技術(shù)平臺(tái)可以理論上遞送各種有效載荷，除了小分子毒素，還可以是PROTAC、放射性同位素、光動(dòng)力療法、免疫調(diào)節(jié)劑、NK細(xì)胞和T細(xì)胞等。目前，同宜醫(yī)藥已布局PROTAC Bi-XDC和放射性配體Bi-XDC等前沿方向，將雙靶向技術(shù)擴(kuò)展至更廣闊的治療領(lǐng)域。不過(guò)這些療法都還處于臨床前階段，其安全性和療效都還有待驗(yàn)證。

圖片來(lái)源：同宜醫(yī)藥官網(wǎng)

結(jié)語(yǔ)

同宜醫(yī)藥獨(dú)創(chuàng)了Bi-XDC技術(shù)平臺(tái)，其首款新藥CBP-1008已獲批Ⅲ期臨床試驗(yàn)。但First-in-class創(chuàng)新藥也意味著風(fēng)險(xiǎn)與機(jī)遇并存，將新機(jī)制藥物推向市場(chǎng)應(yīng)用，每一個(gè)節(jié)點(diǎn)都面臨失敗的風(fēng)險(xiǎn)。如果CBP-1008Ⅲ期成功，將為鉑耐藥卵巢癌患者帶來(lái)突破性治療選擇，同宜醫(yī)藥也將成為該領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者。