本文首發(fā)于39深呼吸公眾號(hào)（shenhuxi39）

10月29日，君實(shí)生物發(fā)布公告稱，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已經(jīng)批準(zhǔn)核心產(chǎn)品抗PD-1單抗藥物特瑞普利單抗作為單藥治療既往含鉑治療過程中或治療后疾病進(jìn)展的復(fù)發(fā)性、不可切除或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的成人患者和聯(lián)合順鉑/吉西他濱作為轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性局部晚期鼻咽癌成人患者的一線治療。

這標(biāo)志著，特瑞普利單抗成為闖關(guān)FDA成功的首個(gè)中國自主研發(fā)和生產(chǎn)的創(chuàng)新生物藥。

目前國內(nèi)市場中，PD-（L）1已經(jīng)成為一個(gè)公認(rèn)的內(nèi)卷賽道。

據(jù)IQVIA數(shù)據(jù)顯示，截至2023年3月底，中國市場已有16個(gè)PD-(L)1產(chǎn)品獲批上市，刨除4家海外藥企的產(chǎn)品，共有12款國內(nèi)自研產(chǎn)品上市。與此同時(shí)，國內(nèi)還有上百家企業(yè)正在涉足PD-1研發(fā)。

作為一款“廣譜抗癌藥”，曾憑借在晚期腫瘤中的優(yōu)異療效和其高昂的治療費(fèi)用，被行業(yè)人士視為一個(gè)“不會(huì)賠本”的生意 ，但面對如今國內(nèi)極致內(nèi)卷的局面，尋求更廣闊的市場，“出海”成為了國內(nèi)創(chuàng)新藥企的第一選擇。自2018年首個(gè)國產(chǎn)PD-1誕生起，在所有出征美國FDA的國產(chǎn)PD-1廝殺中，君實(shí)生物的特瑞普利單抗這次率先突出重圍。

◎ 2018年12月17日，首個(gè)國產(chǎn)PD-1抗體藥物特瑞普利單抗注射液獲批上市。/ 國家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)截圖

據(jù)悉，出色的臨床研究數(shù)據(jù)是特瑞普利單抗敲開FDA這扇大門的第一塊磚。JUPITER-02、POLARIS-02主要研究者，中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華教授向39深呼吸透露，特瑞普利單抗在鼻咽癌的研究中，從一開始就開展后線至一線治療“全線貫穿”的臨床布局，數(shù)據(jù)來源是具有國際視野的。

除了藥物研發(fā)和生產(chǎn)質(zhì)量過硬外，選對適應(yīng)癥被行業(yè)人士認(rèn)為是特瑞普利單抗此次獲得的FDA的批準(zhǔn)的關(guān)鍵因素。“選擇鼻咽癌的道理也很簡單，鼻咽癌在美國是非常罕見的瘤種，其存量患者約1萬例，每年新增患者約2000例。這使得特瑞普利單抗能夠嘗試去申報(bào)罕見病或者是突破性療法（BTD）等認(rèn)證，從而加速臨床與審批的速度。”君實(shí)生物高級(jí)副總裁姚盛博士在接受39深呼吸采訪時(shí)表示，由于疾病在美國發(fā)生率低，有非常大的可能會(huì)出現(xiàn)沒有足量的美國患者沒納入臨床研究的情況，通過與FDA交流之后，F(xiàn)DA認(rèn)可君實(shí)生物用美國以外的數(shù)據(jù)，即中國疊加?xùn)|南亞數(shù)據(jù)來支持這一產(chǎn)品在美國的上市，“這就很好地解決了缺乏足夠多的美國關(guān)鍵數(shù)據(jù)這一卡脖子的問題。”

內(nèi)部人士表示，君實(shí)生物成功進(jìn)入美國市場，雖然看似鼻咽癌患者數(shù)量不多，但由于潛在的超適應(yīng)癥使用預(yù)期，無疑給上半年?duì)I銷僅4.47億元的特瑞普利單抗注入了一針強(qiáng)心劑，一躍成為了未來市場預(yù)期最強(qiáng)的中國PD-1產(chǎn)品之一。

國產(chǎn)pd-1”出海“記，命運(yùn)各不相同

君實(shí)生物、信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥和百濟(jì)神州因獲批時(shí)間較早，被稱為“PD-1四小龍”，同時(shí)也是國內(nèi)PD-（L）1產(chǎn)品“出海”的第一梯隊(duì)，如今君實(shí)生物打開了美國市場，后三者卻還在“出海”路上攻堅(jiān)克難，命運(yùn)各不相同。

在所有出征美國FDA的國產(chǎn)PD-1產(chǎn)品里，信達(dá)生物的信迪利單抗是速度最快、走在最前的一個(gè)。

但在2022年2月11日，信達(dá)生物發(fā)布公告，披露其PD-1藥物出海首戰(zhàn)折戟。

美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)腫瘤藥物咨詢委員會(huì)(ODAC)以14：1的投票結(jié)果要求信達(dá)生物補(bǔ)充額外的臨床試驗(yàn)，以消除目前產(chǎn)品存在的兩大不足：臨床試驗(yàn)缺乏國際多中心臨床研究和頭對頭試驗(yàn)。

“都說不打無準(zhǔn)備的仗”，但這次信達(dá)生物屬實(shí)比較冤，2018年，中國成為ICH管理委員會(huì)成員，臨床數(shù)據(jù)的中美兩地通行成為可能，至少在當(dāng)時(shí)，“ICH國家可以接受中國數(shù)據(jù)”成為了一種業(yè)界共識(shí)，但信迪利單抗的失敗，讓大家意識(shí)到這種共識(shí)開始破產(chǎn)。

“信迪利單抗出海失敗除了不僅基于中國為主的臨床數(shù)據(jù)，另一個(gè)問題是選擇了非小細(xì)胞肺癌這種大適應(yīng)癥。”行業(yè)人士表示，不同于君實(shí)生物選擇鼻咽癌小適應(yīng)癥為突破口，非小細(xì)胞肺癌在患病人數(shù)最多的肺癌中占比達(dá)到80%，全球肺癌治療市場規(guī)模可以達(dá)到1000億元以上。“在美國市場里，已上市的非小細(xì)胞藥品總數(shù)就達(dá)到30款，中國產(chǎn)品本來就是跟進(jìn)式的，本身質(zhì)量也沒有達(dá)到遠(yuǎn)超前人的程度，想僅憑低價(jià)的優(yōu)勢獲得FDA批準(zhǔn)，屬于想得太天真了。”

僅此一役，信迪利單抗在美國的命運(yùn)幾乎成了定局。

而百濟(jì)神州的替雷利珠單抗作為近年來獲批癌種和適應(yīng)癥最多的國產(chǎn)PD-1藥物，在國內(nèi)市場中已有穩(wěn)坐PD-1第一把交椅的趨勢，出色的市場表現(xiàn)，讓不少投資者認(rèn)為替雷利珠單抗將是登陸美國市場的首選產(chǎn)品。

其實(shí)早在2021年9月，F(xiàn)DA就受理了替雷利珠單抗的新藥上市申請(BLA)，并且FDA已經(jīng)完成了替雷利珠單抗的現(xiàn)場核查，這也被很多樂觀者視為美國獲批的前奏。

然而，7月份，F(xiàn)DA推遲了對替雷利珠單抗在先前治療的食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）中的決定。與此同時(shí)，之前的合作伙伴諾華也宣布終止之前和合作協(xié)議，在這個(gè)節(jié)點(diǎn)上，就十分值得玩味，讓替雷利珠單抗闖關(guān)美國PD-1市場蒙上了一層陰影。

“替雷利珠單抗選擇的是食管鱗癌(ESCC)適應(yīng)癥，在K藥和O藥都已經(jīng)獲得了該適應(yīng)癥的情況下，替雷利珠單抗美國上市進(jìn)度的緩慢或也在情理之中。”知情人士說道，但好消息的是，替雷利珠單抗9月份在歐洲獲批ESCC適應(yīng)癥，提前完成了重點(diǎn)國際市場的開拓。

作為PD-1藥物上市早期的最大贏家，恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗無疑已經(jīng)嘗到了足夠的市場紅利。不過，隨著國內(nèi)PD-1市場的內(nèi)卷，卡瑞利珠單抗的優(yōu)勢在逐漸消失。

39深呼吸獲悉，恒瑞醫(yī)藥在10月17日完成卡瑞利珠單抗的License-out交易，將卡瑞利珠單抗與Rivoceranib（阿帕替尼 ）聯(lián)合用于治療肝細(xì)胞癌的國際化權(quán)益（除大中華區(qū)和韓國）授予美國Elevar Therapeutics公司，只是相比于聲量遠(yuǎn)不及君實(shí)生物、百濟(jì)神州等直接競爭對手。

為何國產(chǎn)PD-1/L1都想要一張F(tuán)DA的“門票”？               

“我們現(xiàn)在出海的路肯定會(huì)有很多挑戰(zhàn)，但整個(gè)PD-1全球市場容量非常大，哪怕只占領(lǐng)2%的市場份額，就意味著10億美元的營收。”在百濟(jì)神州與諾華合作被提前終止后，總裁吳曉濱談在接受媒體采訪時(shí)直言不諱地說道。

而這也是國內(nèi)創(chuàng)新藥企們的心聲。

有人會(huì)問為什么中國創(chuàng)新藥急于“出海”？據(jù)39深呼吸了解，目前中國每年產(chǎn)生的新藥數(shù)量全球最多，但是創(chuàng)新藥的臨床試驗(yàn)越來越復(fù)雜，費(fèi)用越來越高昂，巨大的研發(fā)投入及銷售費(fèi)用存在與中國這個(gè)“特殊”的市場結(jié)果的就是極大的內(nèi)耗。

所謂的“特殊”就是我國的集采（醫(yī)保談判），單從價(jià)格上看，在進(jìn)入醫(yī)保前，PD-1藥品在贈(zèng)藥政策后，恒瑞年費(fèi)11.88萬元，百濟(jì)神州10.69萬元，君實(shí)費(fèi)用為10.08萬元，信達(dá)費(fèi)用為28萬元。但在2020年大家都進(jìn)入醫(yī)保后，一年的治療費(fèi)用價(jià)格均在5萬元左右。

顯然，國內(nèi)的市場已經(jīng)不能滿足創(chuàng)新藥企的進(jìn)一步擴(kuò)展，因此“出海”近年來從可選項(xiàng)變成了必選項(xiàng)。此外，美國是全球第一大市場，全球的創(chuàng)新藥經(jīng)過FDA批準(zhǔn)，才能打開全球市場大門，登陸美國醫(yī)藥市場熱土，幾乎是全球有野心的創(chuàng)新藥企必經(jīng)之路。

不得不說的是，目前國內(nèi)的藥品安全問題備受重視，具備具備科學(xué)性、嚴(yán)謹(jǐn)性和公正性的FDA認(rèn)證無疑能提升企業(yè)的信譽(yù)度和形象，提高產(chǎn)品的競爭力，反過來又能幫助藥企搶占國內(nèi)市場。

當(dāng)然，目前沒有拿到FDA一紙批文的國內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)也不需要灰心，如何往下走？中國科學(xué)院上海藥物研究所所長李佳指出，目前對國內(nèi)的創(chuàng)新藥企來說，相比于讓“me-too”（模仿創(chuàng)新）的藥物“出海”，不如先“修煉內(nèi)功”，重視“原始創(chuàng)新”的新藥研發(fā)。

如果這個(gè)中國新藥解決了一個(gè)全球其他藥物都無法解決的臨床需求，那么不論是FDA還是全球的支付方一定都希望盡快接納這個(gè)中國新藥，這才是真正新藥的價(jià)值所在。

與此同時(shí)，我國已批準(zhǔn)的PD-1藥物治療適應(yīng)癥仍相對較少，以默沙東的K藥相比，已經(jīng)獲批了40多個(gè)適應(yīng)癥，而反觀國內(nèi)的PD-1抑制劑龍頭，也才不過獲批了10個(gè)適應(yīng)癥。業(yè)內(nèi)指出，由此可知中國PD-1抑制劑的市場依然有極大的市場空間，但藥企想要獲得這些市場，就必須在新適用癥上下功夫，努力推進(jìn)自身產(chǎn)品的藥物聯(lián)用。

其實(shí)，對于國內(nèi)這些大型的創(chuàng)新藥企來說，最終獲得FDA批準(zhǔn)也只是“誰先誰后”的時(shí)間問題，之后，如何盡早得到各國醫(yī)療機(jī)構(gòu)、醫(yī)保支付體系的認(rèn)可，獲得更優(yōu)質(zhì)的臨床療效才算成功。

面對現(xiàn)有的難題，或許它們比我們更清楚“風(fēng)浪越大，魚越貴”的道理。