作為21世紀(jì)醫(yī)藥領(lǐng)域最矚目的突破之一，GLP-1受體激動(dòng)劑憑借其"一藥多效"的特性創(chuàng)造了醫(yī)療與商業(yè)的雙重奇跡。司美格魯肽等藥物2024年全球銷售額突破518億美元，禮來替爾泊肽更在頭對頭試驗(yàn)中以20.2%減重效果碾壓競品，印證了其臨床價(jià)值的不可替代性。
然而，在GLP-1類藥物締造了“超級神話”的背后，實(shí)則屬于行業(yè)真正的博弈才剛剛開始。
減肥藥的下半場
一個(gè)從“單靶點(diǎn)”走向“通路”的賽道重構(gòu)
GLP-1類藥物（如司美格魯肽、利拉魯肽）的成功幾乎改寫了整個(gè)代謝病治療格局。作為一種兼具降糖與減重效果的腸道激素模擬藥，GLP-1在實(shí)現(xiàn)顯著減重的同時(shí)也帶來了多重代謝改善。
圖片來源：生物世界
但就現(xiàn)階段而言，這條賽道正逐漸顯現(xiàn)出結(jié)構(gòu)上的“壓強(qiáng)效應(yīng)”：巨頭扎堆、療效卷到天花板、副作用難以控制、注射劑型影響依從性等等，都不禁開始思考：
下一代減肥藥的突破口在哪里？
化藥還有機(jī)會(huì)嗎？
很明顯，標(biāo)準(zhǔn)答案正在浮出水面：從以GLP-1為代表的“單激動(dòng)劑時(shí)代”，正在逐步向多通路、多靶點(diǎn)甚至多器官協(xié)同的方向演進(jìn)，成為新的范式。
比如，部分新興靶點(diǎn)如Orexin、TAAR1等兼具中樞調(diào)節(jié)與節(jié)律代謝作用，Amylin通路也作為GLP-1路徑的補(bǔ)充協(xié)同機(jī)制，逐步形成“交叉軸”或“補(bǔ)充軸”的概念性探索板塊。而以小分子為代表的化藥平臺，因其劑型靈活、合成效率高、迭代速度快、成本優(yōu)勢明顯，在GLP-1的下半場競爭中似乎可以獲得更多存在感。
從這一趨勢出發(fā)，當(dāng)前行業(yè)普遍將減重藥物作用路徑歸為三大主軸，即腸道軸、中樞軸與代謝軸。
所謂“三軸”，是對減重藥物作用機(jī)制的簡明歸納：
腸道軸：主要指通過腸道激素如GLP-1、GIP、胰高血糖素等影響食欲、胰島素分泌與能量代謝。
中樞軸：則聚焦于中樞神經(jīng)系統(tǒng)對食欲、饑餓感、獎(jiǎng)賞路徑的調(diào)控，如MC4R、5-HT2C等靶點(diǎn)。
代謝軸：代表從脂肪分解、基礎(chǔ)能量消耗、代謝調(diào)節(jié)等角度介入，目標(biāo)包括FGF21、β3-AR、UCP1等。
數(shù)據(jù)來源：藥智咨詢統(tǒng)計(jì)
其中每一條軸線都有其獨(dú)特的作用靶點(diǎn)與成藥挑戰(zhàn)，也正在逐步形成有別于GLP-1時(shí)代的新格局。
腸道軸
多聯(lián)靶點(diǎn)仍是主線，但正在分化
1. GLP-1/GIP/GCGR三激動(dòng)劑
作為腸道軸中最具代表性意義的未來方向，GLP-1/GIP/GCGR三激動(dòng)劑以其更高的臨床有效性逐漸被大眾所關(guān)注。目前，以諾和諾德和禮來為代表的國際藥企，正大力推進(jìn)三聯(lián)激動(dòng)劑的研發(fā)。例如Tirzepatide（GLP-1/GIP雙激動(dòng)）已獲批上市，體重降低幅度達(dá)15%-20%。在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步增加胰高血糖素受體（GCGR）激動(dòng)作用，可進(jìn)一步提高能量消耗，成為三激動(dòng)劑的設(shè)計(jì)核心。
根據(jù)藥智全球藥物分析系統(tǒng)顯示，全球來范圍內(nèi)目前有18款多靶點(diǎn)激動(dòng)劑進(jìn)入臨床，其中進(jìn)展最快的當(dāng)屬禮來的“瑞他曲肽”，目前已進(jìn)入臨床III期。
但三激動(dòng)劑強(qiáng)大有效性的同時(shí)，隨之而言的問題也在同步放大：GCGR激動(dòng)劑常引起心率升高、血壓波動(dòng)等副反應(yīng)。靶點(diǎn)越多，挑戰(zhàn)也越多，多肽類結(jié)構(gòu)藥物在控制劑量、調(diào)和效應(yīng)上更復(fù)雜。
全球GLP相關(guān)減肥多靶點(diǎn)創(chuàng)新藥臨床進(jìn)展
數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)（點(diǎn)擊查看大圖）
2. 小分子GLP-1激動(dòng)劑：Orforglipron是個(gè)分水嶺
口服小分子GLP-1受體激動(dòng)劑憑借口服的便利性，自研發(fā)之初就備受整個(gè)醫(yī)藥行業(yè)的矚目，被視作減重及相關(guān)代謝疾病治療領(lǐng)域的重要突破口。
然而，其研發(fā)之路并非坦途，甚至可以說充滿坎坷。2025年8月，輝瑞宣布終止旗下僅剩的小分子口服GLP-1減肥藥PF-06954522在慢性體重管理的I期研究。這并非個(gè)例，而是輝瑞在該領(lǐng)域研發(fā)受挫的又一印記。此前，2023年，Lotiglipron因安全性問題終止研發(fā)；2025年，Danuglipron的緩釋劑型也因可能存在的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)被叫停。如今，輝瑞旗下已無任何口服GLP-1減肥藥研發(fā)項(xiàng)目，這一系列的終止案例，讓人們不禁感受到口服小分子GLP-1受體激動(dòng)劑研發(fā)屢次遭挫的沉重氛圍。
就在這樣的背景下，Orforglipron的出現(xiàn)點(diǎn)燃了新的希望。
2023年，禮來推出全球首個(gè)非肽類口服GLP-1激動(dòng)劑Orforglipron。近日，禮來公布其在國內(nèi)III期臨床數(shù)據(jù)（ATTAIN-1），結(jié)果顯示高劑量組（36mg）在72周時(shí)的平均體重降幅為12.4%，而安慰劑組僅為0.9%，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著優(yōu)于安慰劑，展現(xiàn)出明確的臨床效果。盡管與Tirzepatide相比，其療效略遜一籌，且和市場預(yù)期的15%以上的減重效果存在較大差距，但不可否認(rèn)的是，Orforglipron的劑型優(yōu)勢和長期依從性潛力，為小分子GLP-1激動(dòng)劑重新贏得了一席之地。它證明了小分子在該領(lǐng)域的可能性，讓人們看到了其未來發(fā)展的曙光，但同時(shí)也清晰地表明，小分子GLP-1激動(dòng)劑要實(shí)現(xiàn)完全勝利，仍有很長的路要走。
目前，國內(nèi)華東醫(yī)藥的HDM1002、恒瑞醫(yī)藥的HRS-7535、阿斯利康通過與誠益生物合作的ECC5004（即AZD5004）、歌禮制藥的ASC30等均處于臨床階段。眾多藥企的持續(xù)投入，讓口服小分子GLP-1R激動(dòng)劑領(lǐng)域充滿變數(shù)與希望。
數(shù)據(jù)來源：禮來，2024-2025年，3期試驗(yàn)數(shù)據(jù)
3. 胰淀素（Amylin）
作為一種與胰島素共分泌的激素，胰淀素具有抑制胃排空、延遲食欲、提高飽腹感等功能，近年來也在減重藥物組合中逐漸獲得關(guān)注。盡管就目前而言，尚未形成以AMYR為核心的單靶點(diǎn)藥物，但諾和諾德、Altimmune等公司正在嘗試將其與GLP-1、GIP、GCGR聯(lián)合搭配，以實(shí)現(xiàn)更強(qiáng)的代謝綜合調(diào)節(jié)（未來的GLP-1四靶潛在方向）。
中樞軸
從“抑制食欲”到“調(diào)控獎(jiǎng)賞”機(jī)制
1. MC4R、5-HT2C
MC4R：經(jīng)典中樞靶點(diǎn)的成藥性驗(yàn)證與管線推進(jìn)。
早期驗(yàn)證但風(fēng)險(xiǎn)偏高M(jìn)C4R是控制飽腹感的經(jīng)典中樞靶點(diǎn)。Rhythm制藥開發(fā)的Setmelanotide 2020年已獲批用于罕見基因突變導(dǎo)致的肥胖（同時(shí)還有多個(gè)MC4R靶點(diǎn)減肥管線進(jìn)行中，如LR-19021、RM-718）。AMAG和Palatin共同開發(fā)的醋酸布美諾肽肥胖適應(yīng)癥正在臨床II期試驗(yàn)階段；同樣處于臨床II期的還有默沙東的MK-0493。此外，阿斯利康A(chǔ)ZD-2820的肥胖適應(yīng)癥正在臨床I期階段。
5-HT2C：從明星藥退市到新候選藥物的探索。
5-HT2C受體作為血清素系統(tǒng)的重要成員，通過調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)的食欲信號發(fā)揮減重作用。這一靶點(diǎn)曾催生過明星藥物L(fēng)orcaserin（氯卡色林）——2012年獲FDA批準(zhǔn)用于肥胖和超重患者的體重管理，其通過選擇性激動(dòng)5-HT2C受體減少食欲，在臨床試驗(yàn)中實(shí)現(xiàn)了3%-3.7%的平均體重下降，一度成為口服減重藥的代表。
然而，2020年，基于長期安全性研究數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA發(fā)現(xiàn)該藥可能增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)（尤其是胰腺癌、結(jié)直腸癌和肺癌），最終要求其從市場撤回。這一事件不僅讓5-HT2C靶點(diǎn)的開發(fā)蒙上陰影，也凸顯了中樞系統(tǒng)藥物長期安全性評估的重要性。
盡管如此，行業(yè)對5-HT2C靶點(diǎn)的探索并未完全停滯。Athersys公司開發(fā)的ATHX-105目前正處于臨床II期試驗(yàn)階段，用于治療普通肥胖癥。與Lorcaserin相比，ATHX-105在分子結(jié)構(gòu)和受體選擇性上進(jìn)行了優(yōu)化，旨在降低副作用風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)保留對5-HT2C受體的激動(dòng)活性。早期臨床數(shù)據(jù)顯示，該藥能在減少饑餓感的同時(shí)，未觀察到明顯的精神副作用或致癌性信號，但最終效果仍需更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。
無論是MC4R還是5-HT2C靶點(diǎn)，其開發(fā)的藥物多為中樞激動(dòng)劑，這一特性決定了它們面臨相似的風(fēng)險(xiǎn)：由于作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可能引發(fā)情緒波動(dòng)、焦慮、抑郁甚至精神異常等副作用。例如，MC4R激動(dòng)劑可能影響?yīng)勝p回路，導(dǎo)致患者出現(xiàn)沖動(dòng)控制障礙；5-HT2C激動(dòng)劑則可能干擾血清素系統(tǒng)的平衡，引發(fā)神經(jīng)遞質(zhì)紊亂。這些風(fēng)險(xiǎn)使得藥物開發(fā)必須極度謹(jǐn)慎，臨床試驗(yàn)中需設(shè)置嚴(yán)格的安全性監(jiān)測指標(biāo)，甚至可能限制其在普通人群中的應(yīng)用。
2. CB1拮抗劑：失敗者的再起
CB1是大麻素受體，CB1受體曾具減肥潛力，賽諾菲的Rimonabant 2006年歐獲批，輝瑞也研發(fā)奧特納班。但兩者因精神副作用（如抑郁、自殺傾向）等安全問題，前者2008年撤市，后者同年停滯，致CB1靶點(diǎn)遭行業(yè)冷落。但其“抑制食欲+改善胰島素敏感性”的機(jī)制極具吸引力。當(dāng)前新一代CB1拮抗劑嘗試做“外周選擇性”，避免進(jìn)入中樞，從而降低副作用，期待未來實(shí)現(xiàn)新生?；钴S管線例如阿斯利康的AZD-2207、諾和諾德的莫魯納班、強(qiáng)生創(chuàng)新制藥的Namacizumab等，均處于減肥適應(yīng)癥的臨床II期階段，為CB1靶點(diǎn)的研發(fā)帶來新希望。
3. Orexin/TAAR1等新靶點(diǎn)
從睡眠調(diào)節(jié)走向代謝控制Orexin原是睡眠領(lǐng)域的明星靶點(diǎn)，但因其調(diào)節(jié)覺醒與進(jìn)食狀態(tài)的能力，被重新評估在代謝領(lǐng)域的成藥性，目前處于臨床前研究，相關(guān)布局較少。TAAR1也是類似路徑，從抗抑郁轉(zhuǎn)向減重治療，多個(gè)項(xiàng)目正進(jìn)入臨床前階段。
4. PSD-95/PICK1支架蛋白
PSD-95/PICK1支架蛋白是突觸后谷氨酸受體支架蛋白。研究人員發(fā)現(xiàn)，靶向PSD-95和PICK1的藥理學(xué)抑制能夠通過無意識地減少食物攝入量來降低肥胖小鼠的體重，并且在治療停止后，體重減輕的持續(xù)性較好。但目前還處于臨床前研究階段，大型MNC或Biotech暫未入局。
代謝軸
真正改變“燃脂機(jī)制”的深水區(qū)
1. FGF21
代謝類藥物中的明星靶點(diǎn)FGF21是調(diào)節(jié)脂肪代謝、胰島素敏感性、能量攝入的關(guān)鍵激素。除了Ambrx，東莞市東陽光生物、上海民為生物、安源醫(yī)藥科技等多家國內(nèi)本土企業(yè)均有布局，其中東莞市東陽光生物和Apollo合作的HEC-88473進(jìn)入臨床II期；Ambrx（與BMS合作）的Pefruxifermin進(jìn)入臨床II期，展現(xiàn)出對脂肪肝和減重的雙重療效。此外，上海民為生物的MWN-105、安源醫(yī)藥科技（正大天晴合作）的AP-026也進(jìn)入了臨床I期。
2. β3-AR、UCP、USP1
提升基礎(chǔ)代謝的潛在靶點(diǎn)β3-腎上腺素受體可激活棕色脂肪組織，提升熱量消耗。Mirabegron作為原膀胱藥，正在嘗試“舊藥新用”，肥胖適應(yīng)癥進(jìn)入臨床II期階段；此外，還有Nisshin Pharma Inc和杏林制藥有限公司的N-5984、禮來的LY-377604同樣也處于臨床II期。解偶聯(lián)蛋白（UCP1）等也屬于“提代謝率”機(jī)制，但目前仍缺乏明確藥物，屬早期基礎(chǔ)研究。USP1，USP1是位于棕色脂肪組織（BAT）線粒體內(nèi)膜的關(guān)鍵產(chǎn)熱蛋白，其激動(dòng)劑通過增強(qiáng)能量消耗、促進(jìn)脂肪重塑來實(shí)現(xiàn)減肥，但同樣目前仍缺乏明確藥物，屬早期基礎(chǔ)研究。
3. GPR75
人群遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)的新貴GPR75是通過大規(guī)模人群遺傳研究發(fā)現(xiàn)的潛力靶點(diǎn)，缺失突變與BMI下降顯著相關(guān)。Pfizer、Eliem等迅速推進(jìn)相關(guān)小分子抑制劑研發(fā)。該靶點(diǎn)無內(nèi)源性配體，靶點(diǎn)干凈、成藥潛力高，仍屬早期藍(lán)海。目前，Orion的兩款創(chuàng)新藥處于臨床前研究階段（OB-002M、OB-003）。
小分子化藥的回歸
劑型、工藝、成本全占優(yōu)
在GLP-1類藥物爆發(fā)式增長的背后，其依賴注射劑型、蛋白類藥物的生產(chǎn)復(fù)雜性與冷鏈配送成本也成為掣肘。
相比之下，小分子化藥具備幾大天然優(yōu)勢：
更易開發(fā)口服長效劑型，依從性強(qiáng)。
可進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化與高通量篩選，適合快速迭代。
合成路徑標(biāo)準(zhǔn)、成本更可控，易于規(guī)模化生產(chǎn)。
CDMO平臺可深入?yún)⑴c：原料藥定制、中試放大、緩控釋制劑、新遞送系統(tǒng)一體化服務(wù)。
Orforglipron、GPR75抑制劑、AMYR小分子等產(chǎn)品正是小分子化藥在新代謝藥時(shí)代的代表。
數(shù)據(jù)來源：公開數(shù)據(jù)整理
國產(chǎn)缺位≠無機(jī)會(huì)
窗口仍在，布局正當(dāng)時(shí)
目前，國產(chǎn)藥企在減重藥領(lǐng)域大多聚焦于GLP-1仿制（如谷美替肽、美格魯肽）或其長效制劑改造，原創(chuàng)性與新靶點(diǎn)覆蓋顯著不足。
但這也意味著：AMYR、GPR75、FGF21等靶點(diǎn)仍是“未被占領(lǐng)的高地”，極適合通過License-in、聯(lián)合開發(fā)切入；小分子靶點(diǎn)則更契合中國CRO/CDMO平臺的放大與轉(zhuǎn)化能力。
隨著國內(nèi)創(chuàng)新藥從“Me-too”走向“First-in-Class”，減肥藥可能成為下一個(gè)突破點(diǎn)。對于平臺型企業(yè)而言，提前鎖定結(jié)構(gòu)壁壘高、機(jī)制新穎、易轉(zhuǎn)化的小分子靶點(diǎn)，是絕佳窗口期。
減肥藥的未來，是“化藥的下一戰(zhàn)”從GLP-1的爆紅到AMYR、GPR75、FGF21的紛紛登場，減重藥物正從單一激動(dòng)劑走向多通路、多機(jī)制、多結(jié)構(gòu)時(shí)代。小分子化藥，在這場下半場的競賽中，不僅沒有缺席，反而正在重新成為主角。誰能率先構(gòu)建“靶點(diǎn)布局+工藝平臺+快速放量”三位一體的體系，誰就更有可能掌握未來減肥藥的核心話語權(quán)。
結(jié)語：
重塑競爭格局的關(guān)鍵十年
當(dāng)GLP-1的光芒從“顛覆者”逐漸沉淀為“基石療法”，減肥藥的進(jìn)化圖譜正以前所未有的復(fù)雜性展開。腸道軸的多靶點(diǎn)協(xié)同、中樞軸的神經(jīng)調(diào)控革新、代謝軸的深層能量重構(gòu)，共同勾勒出一個(gè)超越單一激素激動(dòng)的新時(shí)代。而小分子化藥的角色尤為值得關(guān)注：禮來Orforglipron雖在III期臨床中展現(xiàn)出12.4%的減重效果，為口服小分子GLP-1R激動(dòng)劑開辟了道路，但與注射類藥物仍有差距；輝瑞則因PF-06954522等項(xiàng)目的接連終止，暫時(shí)退出了這一賽道，這既反映了小分子研發(fā)的艱巨性，也凸顯了行業(yè)對安全性與療效平衡的嚴(yán)苛要求。與此同時(shí)，國內(nèi)藥企在口服小分子GLP-1R激動(dòng)劑領(lǐng)域的布局正穩(wěn)步推進(jìn)：華東醫(yī)藥的HDM1002在II期臨床中展現(xiàn)出最高6.83%的體重降幅，目前已進(jìn)入III期研究；恒瑞醫(yī)藥的HRS-7535不僅啟動(dòng)國內(nèi)III期臨床，更通過對外授權(quán)交易彰顯國際競爭力；阿斯利康與誠益生物合作的AZD5004、歌禮制藥的ASC30等也在臨床階段持續(xù)推進(jìn)，這些本土管線正以差異化設(shè)計(jì)探索適合中國患者的治療方案。說明小分子化藥憑借其口服便利性、靶向精準(zhǔn)度和工業(yè)化效率，正在從“替代選項(xiàng)”蛻變?yōu)椤昂诵尿?qū)動(dòng)力”——它不僅是打破注射劑型壟斷的利器，更是打通多通路調(diào)控的技術(shù)樞紐。
而對本土藥企而言，這場戰(zhàn)役的勝負(fù)不再局限于GLP-1的仿制速度，而取決于三大能力的構(gòu)建：?靶點(diǎn)洞察的前瞻性?（如GPR75、AMYR等藍(lán)海靶點(diǎn)的早期卡位）、?工藝平臺的壁壘性?（小分子連續(xù)化生產(chǎn)、緩控釋制劑技術(shù)），以及?臨床策略的銳度?（快速驗(yàn)證多機(jī)制協(xié)同效應(yīng)）。正如禮來Orforglipron所驗(yàn)證的路徑：化藥的勝利本質(zhì)上是“分子設(shè)計(jì)哲學(xué)”的勝利——用更精巧的結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)更復(fù)雜的生物學(xué)目標(biāo)。
未來十年的藥王之爭，終將屬于那些將代謝網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性轉(zhuǎn)化為簡單藥丸的破局者。而小分子化藥在經(jīng)歷起伏后，無論是國際巨頭的持續(xù)探索還是國內(nèi)藥企的加速追趕，都預(yù)示著其正站在重塑行業(yè)格局的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。
