近日，山東大學基礎醫學院孫金鵬教授團隊聯合北京大學、香港中文大學(深圳)、北京宣武醫院等高校和醫療機構專家在《細胞》(Cell)在線發表研究論文，以大腦中作為“信號總開關”的B型膽囊收縮素受體(CCKBR)為突破口，研發出Gq偏向性激動劑3r1這把“精準鑰匙”，有效改善了阿爾茨海默病(AD)患病模型的認知障礙，為該病精準治療奠定重要基礎。

　　阿爾茨海默病，俗稱老年癡呆，以記憶衰退和認知障礙為主要特征。隨著病情進展，患者會逐漸喪失生活自理能力，給家庭和社會帶來沉重負擔。此前，該病癥現有藥物效果不佳或副作用明顯，治療效果不盡人意。

　　孫金鵬教授團隊研究發現，膽囊收縮素(CCK)作為大腦中含量豐富的神經肽，在神經傳遞、學習記憶形成等高級腦功能調控中作用突出，其功能發揮依賴于與CCKBR的特異性結合。這一特性讓研究團隊將目光聚焦于CCK信號通路，探索其在AD治療中的潛在價值。

　　基于對不同認知能力分期的AD患者腦脊液樣本研究，研究團隊把CCKBR看作大腦里的一個“信號總開關”，其連接著Gs、Gq、Gi三條不同的“信號線路”。其中，Gs和Gq兩條線路是“保護線路”，激活后能起到保護神經的作用，而Gi線路則不參與神經保護。

　　基于這一重要發現，研究團隊成功解析了CCK8s與CCKBR及三種不同G蛋白(Gs/Gq/Gi)的冷凍電鏡結構，并基于此開發了Gi偏向性激動劑Lyz-866、z-44以及Gq偏向性激動劑3r1三把“靶向鑰匙”。

　　研究團隊經動物實驗發現，僅3r1治療后，小鼠的空間學習與記憶能力顯著改善，Aβ斑塊沉積和Tau蛋白磷酸化同步減少。轉錄組學進一步揭示了3r1通過CCKBR-Gq-PLCB4-ADAM10這一全新信號軸，從而實現神經保護的分子機制。

　　該研究首次闡明了CCKBR偏向性信號在AD治療中的應用潛力，所開發的Gq偏向性激動劑3r1具有優良的藥代動力學特性，為AD的精準治療提供了全新策略，也為相關藥物的后續研發奠定了重要基礎。

　　據悉，孫金鵬教授團隊長期從事藥理學研究，聚焦于膜受體GPCR，在配-受體識別，藥物靶點確證和膜受體藥物開發等方面取得系統的原創性成果。該團隊以通訊作者在Nature、Science、Cell等國際頂級期刊發表110余篇論文，研究工作為藥理學的發展做出了貢獻。

　　今年以來，孫金鵬教授團隊還發表了多項研究成果，分別為：揭示G蛋白偶聯受體質子感知機制和演化機制，豐富了動物適應極端環境機制的認識(Cell.2025 Feb6;188(3)：653-670.e24.)，鑒定雄激素5α-二氫睪酮的膜受體并揭示其調控肌肉收縮的作用機制(Cell.2025 Mar20;188(6)：1589-1604.e24.)，解析神經酰胺通過激活靶受體加重動脈粥樣硬化的分子機制(Nature.2025 May;641(8062)：476-485.)，鑒定神經酰胺的膜受體FPR2并揭示其調控脂肪產熱的作用機制(Science.2025 May;388(6746)：eado4188.)，揭示菌源代謝物Trp-CA激活MRGPRE調控改善糖尿病新機制(Cell.2025 Aug21;188(17)：4530-4548.e25.)。